15 مارس 2022 - برای میلیون ها نفر از مبتلایان به دیابت، انسولین دارویی حیاتی است. اما برای برخی از شکارچیان ساکن اقیانوس، انسولین یک سلاح است. حلزون مخروطی می تواند با وارد کردن مقدار زیادی از زهر خود به بدن طعمه اش قند خون ماهی شکار شده ی خود را چنان کاهش دهد که به سرعت فلج و بی دفاع شود. این پدیده مورد توجه دانشمندان دانشگاه بهداشت یوتا، دانشگاه استنفورد و دانشگاه کپنهاگ قرار گرفت و آنها را برانگیخت تا انسولین های تزریقی بهتری برای بیماران بسازند.

تیمی از محققان در مورد یک انسولین جدید گزارشی را منتشر نمودند که طراحی آن از زهر حلزون دریایی Conus kinoshitai، الهام گرفته شده است. آنها با معرفی ویژگی‌های بیوشیمیایی که به انسولین حلزون کمک می‌کند تا به سرعت شروع به کار کند، شکل اصلاح‌شده‌ای از انسولین انسانی را ایجاد کرده‌اند که امیدوارند بتواند به بیماران دیابتی برای کنترل بهتر و فوری‌تری قند خونشان کمک کند.

دکتر هلنا صفوی، زیست‌شناس و استاد دانشگاه کپنهاگ، گفت: همیشه این ایده وجود داشت که اگر بتوان یک آنالوگ انسولین با اثر بسیار سریع طراحی کرد، می‌توان سطح قند خون را در افراد مبتلا به دیابت بهتر کنترل نمود. او با پرفسور کریستوفر هیل، دی. فیل، بیوشیمیست و معاون تحقیقات دانشکده پزشکی دانشگاه یوتا، و پرفسور دنی هانگ-چیه چو، شیمیدان پروتئین در دانشگاه استنفورد، در این مطالعه همکاری کرد.

مولکول جدید یک نامزد امیدوارکننده برای توسعه ی درمان دیابت است. به طور گسترده تر، این مولکول یک استراتژی بیوشیمیایی غیرمنتظره را برای تبدیل انسولین انسانی به یک ترکیب سریع الاثر فاش کرد.

انسولینهای سریع الاثر حلزون های مخروطی

به طور معمول، انسولین انسانی تولید و در پانکراس تا زمانی که برای مدیریت قند خون و سطوح انرژی مورد نیاز باشد، ذخیره می شود. برای تسهیل ذخیره سازی کارآمد، مولکول های منفرد انسولین با هم ترکیب می شوند و ابتدا به صورت جفت یا دایمر و سپس در گروه های شش تایی به هم متصل می شوند. اما برای افرادی که به تزریق انسولین متکی هستند، تمایل این مولکول به جفت شدن یک مانع بزرگ است. انسولین نمی تواند راه خود را از محل تزریق به جریان خون باز کند تا زمانی که مولکول های خوشه ای از هم جدا شوند و این تاخیری را ایجاد می کند که می تواند برای افراد مبتلا به دیابت در حفظ قند خون در محدوده بهینه مشکل ایجاد کرده و خطر عوارض را افزایش دهد.

انسولین های سمی حلزون های مخروطی که دکتر صفوی برای اولین بار در گونه ای به نام Conus geographus ، در دوره ی فوق دکترای خود در آزمایشگاه پروفسور Baldomero Olivera، در دانشگاه یوتا کشف کرد، توجه تیم تحقیقاتی را به خود جلب نمود زیرا انسولین حلزون این خوشه ها را تشکیل نمی دهد. حلزون مخروطی نیازی به ذخیره ی انسولین ندارد. دکتر صفوی گفت: حلزون می‌خواهد چیزی داشته باشد که خیلی سریع ماهی را فلج کند و وقتی ما به ساختار انسولین حلزون نگاه کردیم، متوجه شدیم که به صورت مولکولهای 6تایی انسولین با هم ترکیب نمی شود. این فقط یک انسولین منفرد است که در بدن طعمه یعنی ماهی به سرعت عمل می کند.

از زمان کشف این نوع انسولین، برخی از انسولین‌ها که خوشه‌های کمتری نسبت به انسولین طبیعی انسانی تشکیل می‌دهند، در دسترس بیماران قرار گرفته‌اند. دکتر هیل توضیح داد که این انسولین‌های درمانی جفت تشکیل می‌دهند، اما راحت‌تر از انسولین انسانی از هم جدا می‌شوند، اما حلزون‌ها توانسته‌اند حتی بهتر از این کار کنند. حلزون‌ها به‌ویژه در تغییر تعادل در تمام مسیر به شکل مونومری [منفرد] خوب عمل کردند.

در سال 2020، تیمی به رهبری پرفسور Chou ، که در آن زمان استاد دانشکده ی بهداشت دانشگاه یوتا بود، با ترکیب چند ویژگی مولکولی کلیدی انسولین Conus geographus در انسولین انسانی، به همان تغییر به شکل مونومر رسیدند. سپس دکتر صفوی متوجه شد که Conus geographus ، تنها حلزون مخروطی نیست که انسولین تولید می کند.

حدود 150 گونه از حلزون های مخروطی از ماهی ها تغذیه می کنند و هر گونه از این حلزونها برای خود کوکتل پیچیده ای از سموم را برای تسخیر طعمه می سازند. دکتر صفوی با کاوش در مجموعه زهر حلزون مخروطی در دانشگاه یوتا، چندین مورد را یافت که حاوی مولکول های شبه انسولینی بودند. با کمال تعجب، ساختار یکی از آن انسولین های سمی، کاملاً متفاوت از انسولین ساخته شده توسط حلزون Conus geographus  بود، با این که آن نیز سریع الاثر و بدون خوشه بود. دکتر چو گفت: این بسیار شگفت انگیز است، زیرا آنها از روش های بسیار متفاوتی برای درگیر کردن گیرنده ی انسولین، استفاده می کنند.

هنگامی که تیم تاکتیک‌های بیوشیمیایی منحصربه‌فرد Conus kinoshitai را شناسایی نمود، دکتر چو از این دانش برای توسعه یک انسولین هیبریدی جدید استفاده کرد. مولکول جدید، توانایی اتصال به گیرنده انسولین انسانی را حفظ می کند، اما مانند انسولین اصلی الهام گرفته از  Conus geographus، خوشه های مولکولی را تشکیل نمی دهد. دکتر چو گفت: در این مرحله، دو مولکول هیبریدی انسولین، که هر کدام بر اساس زهر یکی از دو گونه ی حلزون مخروطی طراحی شده اند، به عنوان درمان های بالقوه، نویدهای مشابهی ارائه دارند.

تصاویر دقیقی توسط آلن بلیکلی، دانشجوی فارغ التحصیل از آزمایشگاه دکتر هیل گرفته شده بود، که نحوه عملکرد انسولین هیبریدی جدید را آشکار می کرد. بلیکلی از میکروسکوپ انجماد خشک الکترومغناطیسی[1] برای تجسم ساختار انسولین جدید و نحوه تعامل آن با گیرنده اش استفاده کرد.

به طور معمول، گیرنده ی انسولین انسانی توسط همان ناحیه انسولین فعال می شود که مولکول ها را به یکدیگر متصل می کند، اما برای ایجاد انسولین های هیبریدی حلزون-انسان، این بخش برای جلوگیری از تشکیل خوشه های مولکولی حذف شد. تجزیه و تحلیل ساختاری آزمایشگاه پرفسور هیل روشن کرد که چگونه انسولین جدید می تواند گیرنده را بدون این بخش، هنوز هم فعال کند.

درک دقیق نحوه تعامل این دو مولکول به هدایت توسعه بیشتر انسولین های سریع الاثر بالقوه کمک می کند.

پرفسور هیل گفت: آنچه واقعاً در مورد این مطالعه زیبا است، روشی است که طیف گسترده‌ای از علم را در بر می‌گیرد، که با مطالعه یک سؤال جذاب در رفتار حیوانات شروع شد و منجر به توسعه چند رشته‌ای و مشارکتی یک درمان بالقوه گردید.

او افزود: این تحقیق مسیری هیجان‌انگیز را برای توسعه درمان‌های بهتر برای افراد مبتلا به دیابت باز کرده است.

این مطالعه به عنوان "Symmetric and asymmetric receptor conformation continuum induced by new insulin" در 14 مارس 2022 در Nature Chemical Biology منتشر شد.

منبع:

https://www.newswise.com/articles/marine-snail-inspires-fast-acting-injectable-insulin-for-better-diabetes-control